Statistischer Analyseplan (SAP)
Allgemeines
| Feld | Inhalt |
|---|---|
| Studie | HyponaTrack — Multimodales Home-Monitoring nach Hypophysen-OP |
| SAP-Version | 1.0 |
| Datum | [Datum vor Datenbankschluss eintragen] |
| Statistiker | [Name eintragen] |
| Software | Python 3.x (scipy, scikit-learn, statsmodels); R 4.x als Sensitivitätsanalyse |
Studienziel und Hypothesen
Primärer Endpunkt (Machbarkeit/Adhärenz)
Der primäre Endpunkt dieser Stufe-1-Pilotstudie ist deskriptiv/schätzend (kein konfirmatorischer Hypothesentest): Machbarkeit und Adhärenz des App-Monitorings, operationalisiert als Anteil der Teilnehmenden mit ≥ 50 % Compliance der Primärparameter-Messungen an ≥ 10 von 14 Tagen, berichtet als Punktschätzer mit 95 %-Wilson-KI. Machbarkeits-Zielmarke: ≥ 70 %.
Sekundäre/explorative Hypothesen
Diagnostische Güte (Schlüssel-Sekundärendpunkt).
H₀: Die Sensitivität des App-basierten Frühwarnsystems (Gelb-/Rot-Alert) für DPH (Serum-Na⁺ < 130 mmol/l) beträgt ≤ 60 %.
H₁: Die Sensitivität beträgt > 60 %.
Wegen der niedrigen erwarteten Ereigniszahl (~9 Events) wird dieser Test explorativ/schätzend behandelt (Punktschätzer + Wilson-KI; α = 0,05 zweiseitig; keine Multiplizitätsadjustierung); konfirmatorische Aussagen bleiben der Stufe-2-Folgestudie vorbehalten. Alle weiteren sekundären Analysen sind explorativ und werden hypothesengenerierend berichtet.
Fallzahlbegründung (Pilotstudie)
Die Pilotstudie ist als Kalibrierungsstudie konzipiert (nicht als konfirmatorische Studie). Die Fallzahl wird sensitivitäts-spezifisch nach Buderer (1996) (Buderer, 1996; Hajian-Tilaki, 2014) begründet — die für die Präzision einer Sensitivitäts-Schätzung passende Methode (nicht die SD-Schätzmethode für kontinuierliche Pilot-Endpunkte).
Die für die Ziel-Sensitivität nötige Ereigniszahl folgt aus n_Se = Z²·Se·(1−Se) / W² und wird über die Prävalenz zur Gesamt-Fallzahl skaliert (n = n_Se / Prävalenz). Für eine erwartete Sensitivität von 80 %, eine — für eine Kalibrierungsstufe bewusst breite — 95%-KI-Halbweite von W = 0,25 und eine Prävalenz von 13,3 % (Webb et al., 2025) ergeben sich ≈ 10 Events bzw. n ≈ 75; mit 15 % Dropout-Reserve liegt die Pilot-Fallzahl im Bereich n = 60–80 (erwartete ~9 Events) — ausreichend für die schätzende Analyse dieser Feasibility-/Kalibrierungsstufe.
Die Pilotstudie ist nicht gepowert für formale Hypothesentests. Die primäre Analyse liefert Punktschätzer mit Konfidenzintervallen zur Planung der konfirmatorischen Folgestudie (n ≈ 200). (⚑ Fallzahl-Methode durch die Studienstatistik abzuzeichnen.)
Analysepopulationen
| Population | Definition |
|---|---|
| Full Analysis Set (FAS) | Alle eingeschlossenen Patienten mit ≥ 1 DailyEntry und ≥ 1 Serum-Na⁺-Messung |
| Per-Protocol Set (PPS) | FAS mit ≥ 50 % Compliance an ≥ 10 von 14 Tagen und POD-7-Na⁺ vorhanden |
| Safety Set | Alle Patienten, die die App ≥ 1 Tag genutzt haben |
Primäre Analyse
Diagnostische Güte des App-Alert-Systems
Klassifikation: Ein Patient wird als „Alert-positiv” klassifiziert, wenn ≥ 1 GELB- oder ROT-Alert im Zeitraum POD 1–14 ausgelöst wurde. Referenzstandard: Serum-Na⁺ < 130 mmol/l an einem der Messzeitpunkte (POD 3, 5, 7, 10).
Kennzahlen:
- Sensitivität, Spezifität, PPV, NPV mit Wilson-Score-Konfidenzintervallen (95 %)
- ROC-Kurve und AUC für den höchsten Alert-Level (0 = Grün, 1 = Gelb, 2 = Rot) mit DeLong-Konfidenzintervall
Referenzstandard-Definition
Ein Patient gilt als DPH-positiv, wenn mindestens ein Serum-Na⁺-Wert an POD 3, 5, 7 oder 10 < 130 mmol/l beträgt. Bereits behandelte Patienten (die bei POD-7-Messung durch vorherige Flüssigkeitsrestriktion normalisiert haben) werden als indeterminate klassifiziert und in einer Sensitivitätsanalyse ausgeschlossen.
Sekundäre Analysen
ROC-Analyse der Einzelparameter
Für jeden Parameter wird eine ROC-Kurve berechnet:
- Maximales Gewichtsdelta (24 h) im Zeitraum POD 3–10
- Maximaler Symptom-Score
- Minimaler Urin-SG (Morgenmessung)
- Maximales Reaktionszeit-Delta vs. Baseline
AUC-Vergleich zwischen Parametern: DeLong-Test (korrelierte ROC-Kurven). Keine α-Adjustierung (explorativ).
Time-to-Detection
Kaplan-Meier-Analyse der Zeit (in Tagen ab POD 1) bis zum ersten GELB- oder ROT-Alert. Zensierung: Studienende (POD 14) ohne Alert. Vergleich DPH-positiv vs. DPH-negativ: Log-Rank-Test.
Compliance-Analyse
Deskriptive Statistik (Median, IQR) der täglichen Compliance pro Parameter. Compliance = Anzahl Tage mit ≥ 1 valider Eingabe / 14 Tage. Vergleich zwischen Parametern: Friedman-Test (verbundene Stichproben).
Multivariate Analyse
Explorative logistische Regression mit DPH (ja/nein) als Outcome. Prädiktoren (vorspezifiziert):
- Maximales Gewichtsdelta 24 h
- Maximaler Symptom-Score
- Risiko-Score (Kategorie A+B+C)
- Urin-SG (Minimum)
Modellselektion: Backward Elimination (p > 0,10 für Ausschluss). Vorsicht: Bei ≤ 8 Events ist eine multivariate Analyse statistisch fragwürdig (EPV < 5) — Ergebnisse nur deskriptiv berichten.
Umgang mit fehlenden Daten
| Szenario | Strategie |
|---|---|
| Fehlende Tageseinträge | Einheitlich Multiple Imputation (m = 20, Predictive Mean Matching) unter MAR — für Gewicht und Symptom-Score. Kein LOCF, kein „Missing = 0”: eine fehlende Symptomeingabe wird NICHT als symptomfrei gewertet (Verschlechterung/Abbruch ist potenziell informativ, nicht zufällig) |
| Datenabriss / Studienabbruch | Als potenziell informativ (MNAR) behandelt (nicht MAR unterstellt): löst Study-Nurse-Kontakt aus und geht in die MNAR-Sensitivitätsanalyse ein; zusätzlich als Risikosignal interpretiert |
| Fehlender POD-7-Na⁺ | Patient wird aus PPS ausgeschlossen; bleibt in FAS mit verfügbaren Na⁺-Werten |
| MNAR-Sensitivitätsanalyse | Tipping-Point-Analyse: Wie viele fehlende Werte müssten DPH-positiv sein, um das Ergebnis zu ändern? |
Subgruppenanalysen (explorativ)
- Risiko-Score niedrig vs. mittel/hoch
- Geschlecht (weiblich vs. männlich)
- Alter (< 60 vs. ≥ 60 Jahre)
- EEG-Forschungsarm (n = 20–30): Korrelation Alpha-Power-Trend mit Na⁺-Verlauf (Spearman)
Interimanalyse
Keine formale Interimanalyse geplant. Safety Review nach jedem 20. Patienten (siehe SAE-Meldeverfahren).
Methodische Präzisierungen (Redesign)
Aus der Methodik-Prüfung (siehe Limitationen und verbessertes Studiendesign) ergeben sich für den SAP folgende Festlegungen:
- Referenzstandard alert-unabhängig. Die geplanten Serum-Na⁺-Messungen erfolgen nach festem Schema für alle Teilnehmenden, unabhängig davon, ob ein App-Alert ausgelöst wurde. Zusätzliche, durch GELB/ROT ausgelöste Na⁺-Kontrollen werden separat erfasst und gehen nicht in die primäre Genauigkeitsanalyse ein (Vermeidung von Verifikations-/Work-up-Bias). Index- und Referenzbefund werden gegeneinander verblindet ausgewertet (Bossuyt et al., 2015).
- Primärendpunkt-Status. Wegen der niedrigen erwarteten Ereigniszahl (~9 Events) wird der formale Sensitivitäts-Hypothesentest als explorativ/schätzend behandelt (Punktschätzer + Wilson-KI); konfirmatorische Aussagen bleiben der Folgestudie vorbehalten. Die Fallzahl eines Prädiktionsmodells folgt (Riley et al., 2020), nicht der EPV-Daumenregel.
- Time-to-Detection als Kernanalyse. Die klinisch relevante Größe „früher als Standard of Care” wird über zeitabhängige ROC-/Landmark-Analysen und die Lead-Time zwischen erstem Alert und erstem Na⁺ < 130 quantifiziert (nicht über „irgendein Alert vs. irgendein Na⁺ < 130”).
- Bidirektionale Outcome-Erfassung. DPH wird unabhängig von der Gewichtsrichtung adjudiziert; CSW-/RSW-Fälle (Hyponaträmie mit Gewichtsverlust) werden als eigene Kategorie erfasst (Cui et al., 2019).
- Informative Missingness. Studienabbruch/Datenabriss wird als potenziell informativ behandelt (MNAR-Tipping-Point, siehe oben) und zusätzlich als Risikosignal interpretiert.
- Berichtsstandards. Auswertung und Bericht folgen STARD (Bossuyt et al., 2015) (diagnostische Güte) und TRIPOD (Collins et al., 2015) (Prädiktionsmodell); die Risiko-Bewertung orientiert sich an PROBAST (Wolff et al., 2019). Die Studie wird präregistriert.