Statistischer Analyseplan (SAP)
Allgemeines
| Feld | Inhalt |
|---|---|
| Studie | HyponaTrack — Multimodales Home-Monitoring nach Hypophysen-OP |
| SAP-Version | 1.0 |
| Datum | [Datum vor Datenbankschluss eintragen] |
| Statistiker | [Name eintragen] |
| Software | Python 3.x (scipy, scikit-learn, statsmodels); R 4.x als Sensitivitätsanalyse |
Studienziel und Hypothesen
Primäre Hypothese
H₀: Die Sensitivität des App-basierten Frühwarnsystems (Gelb-/Rot-Alert) für DPH (Serum-Na⁺ < 130 mmol/l) beträgt ≤ 60 %.
H₁: Die Sensitivität beträgt > 60 %.
Signifikanzniveau: α = 0,05 (zweiseitig). Keine Adjustierung für Multiplizität beim primären Endpunkt (ein einziger Test).
Sekundäre Hypothesen
Alle sekundären Analysen sind explorativ. Keine Adjustierung für multiples Testen — Ergebnisse werden als hypothesengenerierend berichtet.
Fallzahlbegründung (Pilotstudie)
Die Pilotstudie ist als Kalibrierungsstudie konzipiert (nicht als konfirmatorische Studie). Die Fallzahl von n = 60–80 wird nach der Methode von Sim & Lewis (2012) begründet:
Für eine Pilotstudie zur Schätzung der Sensitivität eines diagnostischen Tests mit einer erwarteten Sensitivität von 80 % und einer akzeptablen 95%-KI-Breite von ±25 Prozentpunkten werden bei einer erwarteten Prävalenz von 10,5 % mindestens n = 58 Patienten benötigt (erwartete ~6 Events). Bei Dropout-Reserve von 15 % → n = 67, aufgerundet auf n = 70.
Die Pilotstudie ist nicht gepowert für formale Hypothesentests. Die primäre Analyse liefert Punktschätzer mit Konfidenzintervallen zur Planung der konfirmatorischen Folgestudie (n ≈ 200).
Analysepopulationen
| Population | Definition |
|---|---|
| Full Analysis Set (FAS) | Alle eingeschlossenen Patienten mit ≥ 1 DailyEntry und ≥ 1 Serum-Na⁺-Messung |
| Per-Protocol Set (PPS) | FAS mit ≥ 50 % Compliance an ≥ 10 von 14 Tagen und POD-7-Na⁺ vorhanden |
| Safety Set | Alle Patienten, die die App ≥ 1 Tag genutzt haben |
Primäre Analyse
Diagnostische Güte des App-Alert-Systems
Klassifikation: Ein Patient wird als „Alert-positiv” klassifiziert, wenn ≥ 1 GELB- oder ROT-Alert im Zeitraum POD 1–14 ausgelöst wurde. Referenzstandard: Serum-Na⁺ < 130 mmol/l an einem der Messzeitpunkte (POD 3, 5, 7, 10).
Kennzahlen:
- Sensitivität, Spezifität, PPV, NPV mit Wilson-Score-Konfidenzintervallen (95 %)
- ROC-Kurve und AUC für den höchsten Alert-Level (0 = Grün, 1 = Gelb, 2 = Rot) mit DeLong-Konfidenzintervall
Referenzstandard-Definition
Ein Patient gilt als DPH-positiv, wenn mindestens ein Serum-Na⁺-Wert an POD 3, 5, 7 oder 10 < 130 mmol/l beträgt. Bereits behandelte Patienten (die bei POD-7-Messung durch vorherige Flüssigkeitsrestriktion normalisiert haben) werden als indeterminate klassifiziert und in einer Sensitivitätsanalyse ausgeschlossen.
Sekundäre Analysen
ROC-Analyse der Einzelparameter
Für jeden Parameter wird eine ROC-Kurve berechnet:
- Maximales Gewichtsdelta (24 h) im Zeitraum POD 3–10
- Maximaler Symptom-Score
- Minimaler Urin-SG (Morgenmessung)
- Maximales Reaktionszeit-Delta vs. Baseline
AUC-Vergleich zwischen Parametern: DeLong-Test (korrelierte ROC-Kurven). Keine α-Adjustierung (explorativ).
Time-to-Detection
Kaplan-Meier-Analyse der Zeit (in Tagen ab POD 1) bis zum ersten GELB- oder ROT-Alert. Zensierung: Studienende (POD 14) ohne Alert. Vergleich DPH-positiv vs. DPH-negativ: Log-Rank-Test.
Compliance-Analyse
Deskriptive Statistik (Median, IQR) der täglichen Compliance pro Parameter. Compliance = Anzahl Tage mit ≥ 1 valider Eingabe / 14 Tage. Vergleich zwischen Parametern: Friedman-Test (verbundene Stichproben).
Multivariate Analyse
Explorative logistische Regression mit DPH (ja/nein) als Outcome. Prädiktoren (vorspezifiziert):
- Maximales Gewichtsdelta 24 h
- Maximaler Symptom-Score
- Risiko-Score (Kategorie A+B+C)
- Urin-SG (Minimum)
Modellselektion: Backward Elimination (p > 0,10 für Ausschluss). Vorsicht: Bei ≤ 8 Events ist eine multivariate Analyse statistisch fragwürdig (EPV < 5) — Ergebnisse nur deskriptiv berichten.
Umgang mit fehlenden Daten
| Szenario | Strategie |
|---|---|
| Fehlende Tageseinträge (< 20 %) | Last Observation Carried Forward (LOCF) für Gewicht; Missing = 0 für Symptom-Score (konservativ) |
| Fehlende Tageseinträge (≥ 20 %) | Multiple Imputation (m = 20, Predictive Mean Matching) unter MAR-Annahme |
| Fehlender POD-7-Na⁺ | Patient wird aus PPS ausgeschlossen; bleibt in FAS mit verfügbaren Na⁺-Werten |
| MNAR-Sensitivitätsanalyse | Tipping-Point-Analyse: Wie viele fehlende Werte müssten DPH-positiv sein, um das Ergebnis zu ändern? |
Subgruppenanalysen (explorativ)
- Risiko-Score niedrig vs. mittel/hoch
- Geschlecht (weiblich vs. männlich)
- Alter (< 60 vs. ≥ 60 Jahre)
- EEG-Forschungsarm (n = 20–30): Korrelation Alpha-Power-Trend mit Na⁺-Verlauf (Spearman)
Interimanalyse
Keine formale Interimanalyse geplant. Safety Review nach jedem 20. Patienten (siehe SAE-Meldeverfahren).