Studienprotokoll-Synopsis

Studienprotokoll-Synopsis

Prospektive multizentrische Beobachtungsstudie zur Validierung eines App-basierten Frühwarnsystems für verzögerte postoperative Hyponaträmie nach transsphenoidaler Hypophysenchirurgie.

Studienidentifikation

Feld Inhalt
Kurztitel HyponaTrack – Multimodales Home-Monitoring nach Hypophysen-OP
Registriernummer [DRKS-Nummer eintragen]
Sponsor Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE), Klinik für Neurochirurgie
Studienzentren UKE Hamburg; Malteser Fördeklinikum St. Katharina, Flensburg
Version / Datum 1.0 / [Datum]
Tabelle 1: Studienidentifikation.

Hintergrund und Rationale

Klinisches Problem

Die verzögerte postoperative Hyponaträmie (DPH) ist die häufigste Komplikation nach transsphenoidaler Hypophysenchirurgie mit einer Inzidenz von 13,3 % (Webb et al., 2025). Die Manifestation erfolgt typischerweise zwischen POD 5 und POD 9, also nach Entlassung der Patienten.

Evidenzbasis

Roser, Flitsch und Rotermund (2023, UKE Hamburg) zeigten retrospektiv: Körpergewichtsveränderung korreliert mit Natrium-Abfall (0,3 kg pro 1 mmol/l), Gewichtsdelta ist 48 h vor klinischer Manifestation signifikant (p < 0,05), Gewicht ist der stärkste Einzelprädiktor für DPH.

Innovationsaspekt

HyponaTrack überträgt den retrospektiv identifizierten Zusammenhang in ein prospektives, App-basiertes Monitoring-System mit multimodalem Ansatz (Gewicht, Symptome, Flüssigkeitszufuhr, Urin-SG, Kognition, HealthKit-Daten).

Studienziele

Primäres Studienziel

Bestimmung der Machbarkeit und Adhärenz des App-basierten Home-Monitorings als DPH-Frühwarnsystem (Stufe-1-Pilot-/Kalibrierungsstudie): protokollgerechte Datenerfassung, Datenqualität und Nutzbarkeit über die 14-tägige Monitoring-Phase. Operationalisierung: Anteil der Teilnehmenden mit ≥ 50 % Compliance der Primärparameter-Messungen an ≥ 10 von 14 Tagen (Punktschätzer mit 95 %-KI). Die diagnostische Güte des Ampelsystems ist wegen der niedrigen erwarteten Ereigniszahl sekundär/schätzend (siehe unten), nicht primär-konfirmatorisch.

Sekundäre Studienziele

  1. Diagnostische Güte (schätzend): Sensitivität/Spezifität des Ampel-Frühwarnsystems (Gelb-/Rot-Alert) für eine DPH gegen einen alert-unabhängigen Serum-Na⁺-Referenzstandard an POD 3, 5, 7, 10 — Punktschätzer mit 95 %-KI und zeitabhängige ROC-/Landmark-Analyse (nicht konfirmatorisch)
  2. Time-to-Detection: Zeitabstand zwischen erstem Gelb-Alert und Na⁺-Bestätigung im Labor
  3. Compliance: Rate der protokollgerechten Dateneingabe (Gewicht 2x/Tag, Flüssigkeit, Symptome)
  4. Flüssigkeitsadherence: Einhaltung der Flüssigkeitsrestriktion (App-Gruppe vs. historische Kontrolle)
  5. Surrogatparameter-ROC: Diagnostische Güte der Einzelparameter (Gewichtsdelta, Symptom-Score, Urin-SG, Kognition)
  6. Rehospitalisierung: Rate ungeplanter Wiederaufnahmen im 14-Tage-Zeitraum

Studiendesign (Synopsis)

Typ: Prospektive, multizentrische, nicht-randomisierte Beobachtungsstudie mit moderater Intervention (Stufe 1 — Feasibility- und Signal-/Modellentwicklung; der konfirmatorische Nutzennachweis ist der Stufe-2-Folgestudie vorbehalten).

Intervention: Tägliche App-basierte Datenerfassung (Gewicht 2x/Tag, Flüssigkeitszufuhr, Symptom-Score, Urin-SG), automatische Ampel-Eskalation, Flüssigkeitsrestriktion als Default-Einstellung, Erinnerungen per Push-Notification.

Kontrollgruppe: Keine (historischer Vergleich mit Roser et al. 2023).

Studienpopulation

consort cluster_in Einschlusskriterien cluster_ex Ausschlusskriterien cluster_outcome screening TSS-Patienten am UKE ~200/Jahr i1 Alter ≥ 18 Jahre screening->i1 e1 GFR < 30 screening->e1 Ausschluss eligible Eingeschlossen ~60–80 Patienten (30–40 % Einschlussrate) i1->eligible i2 Geplante TSS (endoskop. / mikrochir.) i3 iPhone (iOS 18+) oder Leihgerät i4 Schriftliche Einwilligung i5 Selbstständige App-Bedienung e2 Na⁺ < 130 zum OP-Zeitpunkt e3 Kognitive Einschränkung e4 Radiotherapie < 14 d post-OP e5 Andere intervent. Studie dph DPH-Fälle ~13,3 % (~8–11 Patienten) eligible->dph nodph Keine DPH ~86,7 % (~52–69 Patienten) eligible->nodph
Abbildung 1: Studienpopulation — Ein- und Ausschlusskriterien mit erwartetem Patientenfluss

Einschlusskriterien

  • Alter ≥ 18 Jahre
  • Geplante transsphenoidale Hypophysenchirurgie (endoskopisch oder mikrochirurgisch)
  • Eigenes iPhone (iOS 18+) oder Bereitschaft, Leihgerät zu nutzen
  • Schriftliche Einwilligung zur Studienteilnahme
  • Fähigkeit zur selbstständigen App-Bedienung

Ausschlusskriterien

  • Bekannte Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min)
  • Vorbestehende Hyponaträmie (Na⁺ < 130 mmol/l) zum OP-Zeitpunkt
  • Kognitive Einschränkung, die App-Bedienung verhindert
  • Geplante Radiotherapie innerhalb von 14 Tagen post-OP
  • Gleichzeitige Teilnahme an interventioneller klinischer Studie
  • Schwangerschaft

Fallzahlkalkulation

Abbildung 2: Fallzahlkalkulation — Erwartete DPH-Fälle nach Stichprobengröße

DPH-Inzidenz: 13,3 % (Webb et al. 2025, Meta-Analyse). Gewünschte Sensitivität: ≥ 80 %. Konfidenzintervall: 95 %, Power: 80 %, α: 0,05.

~200 Patienten nötig (erwartete ~27 DPH-Fälle). Pro Zentrum: ~100 Patienten über 12–18 Monate. Drop-out-Reserve: +15 % → ~230 Patienten gesamt.

Studienablauf

Prästationär (Tag der Aufnahme, POD −1)

  1. Aufklärungsgespräch und schriftliche Einwilligung
  2. Study Nurse erfasst Basisdaten auf iPad (Kat. A)
  3. QR-Code-Transfer auf Patienten-iPhone (oder Leihgerät-Ausgabe)
  4. App-Einrichtung: Baseline-Gewicht, Implementation Intention, Benachrichtigungen

Stationär (POD 0–2)

  1. Study Nurse ergänzt intraoperative Daten (Kat. B: Na⁺ POD 1/2, OP-Dauer, Komplikationen)
  2. Study Nurse ergänzt postoperative Daten (Kat. C: Erbrechen, Desmopressin, Nachblutung)
  3. Patient beginnt App-Monitoring ab Entlassungstag

Ambulant (POD 3–14)

  1. Patient: Tägliche Eingaben (Gewicht morgens/abends, Flüssigkeitszufuhr, Symptom-Score, Urin-SG)
  2. App: Automatische Ampel-Berechnung und Eskalation
  3. POD 7: Ambulante Kontrolle mit Serum-Na⁺-Bestimmung (Standard of Care)
  4. Study Nurse erfasst POD7-Kontrolldaten per iPad + QR-Code-Transfer

Studienende (POD 14)

  1. Letzte App-Eingabe
  2. REDCap-Export der Studiendaten
  3. Bei Leihgeräten: Rückgabe und Remote Wipe

Endpunkte und Messinstrumente

Primärer Endpunkt (Machbarkeit/Adhärenz)

Endpunkt Messinstrument Zeitpunkt
Machbarkeit/Adhärenz des App-Monitorings Anteil Teilnehmender mit ≥ 50 % Compliance der Primärmessungen an ≥ 10/14 Tagen (Punktschätzer + 95%-Wilson-KI; Zielmarke ≥ 70 %) POD 1–14
Tabelle 2: Primärer Endpunkt.

Die frühere „diagnostische Güte an POD 7” ist wegen der niedrigen Ereigniszahl Schlüssel-Sekundärendpunkt (schätzend, nicht konfirmatorisch) und wird gegen ein alert-unabhängiges, festes Serum-Na⁺-Schema (POD 3/5/7/10) ausgewertet; primäre Auswertungslogik ist die zeitabhängige ROC-/Landmark-Analyse plus Lead-Time, nicht „irgendein Alert vs. irgendein Na⁺ < 130” (Details im SAP).

Sekundäre Endpunkte

Endpunkt Messinstrument Zeitpunkt
Diagnostische Güte (Schlüssel-Sekundär) App-Alert (Gelb/Rot) vs. Serum-Na⁺ < 130 mmol/l; zeitabhängige ROC-/Landmark-Analyse (POD 3/5/7) + Lead-Time POD 3, 5, 7, 10
Time-to-Detection Erster Gelb-/Rot-Alert (Timestamp) vs. Na⁺-Labor (Log-Rank) POD 3–14
App-Compliance % Tage mit vollständiger Dateneingabe POD 1–14
Flüssigkeitsadhärenz Mittlere tägliche Trinkmenge vs. Limit POD 1–14
Surrogatparameter-Güte ROC-AUC für Gewicht, Symptome, Urin-SG, Kognition POD 3–10
Rehospitalisierung Ungeplante Wiederaufnahme POD 1–30
Tabelle 3: Sekundäre Endpunkte.

Statistischer Analyseplan

Primäre Analyse: Sensitivität, Spezifität, PPV, NPV mit 95 %-Konfidenzintervall; ROC-Kurve für den App-Alert-Score.

Sekundäre Analysen: ROC-Analyse der Einzelparameter; multivariate logistische Regression; Compliance-Analyse (Ziel: ≥ 80 %); Kaplan-Meier-Analyse (Zeit bis erstem Gelb-/Rot-Alert).

Fehlende Daten: Einheitlich Multiple Imputation (MAR) für Gewicht und Symptom-Score (kein LOCF, kein „Missing = 0”); Datenabriss/Studienabbruch wird als potenziell informativ (MNAR) behandelt und über eine Tipping-Point-Sensitivitätsanalyse geprüft.

Ethische Aspekte

Risiko-Nutzen-Abwägung: Kein direktes Risiko durch App-Nutzung. Die App ersetzt nicht die ärztliche POD7-Kontrolle.

Abbruchkriterien: Patient widerruft Einwilligung; unerwünschtes Ereignis; technisches Versagen > 3 konsekutive Tage.

Datenmanagement

Aspekt Lösung
EDC-System REDCap (lizenziert über UKE)
Datenerfassung Automatischer App → REDCap-Sync (HTTPS, pseudonymisiert)
Pseudonymisierung Studien-ID, kein Klarname in App oder REDCap
Archivierung REDCap: 10 Jahre (GCP). Lokal auf Gerät: nur während Monitoring
Monitoring Regelmäßige Datenqualitätsprüfung durch Study Nurse
Tabelle 4: Datenmanagement-Strategie.

Budget (geschätzt)

Position Kosten (geschätzt)
Leihgeräte (10 x iPhone SE) ~5.000 €
MDM-Lizenz (Jamf Now, 12 Monate) ~250 €
Apple Developer Program 99 €/Jahr
REDCap-Hosting [intern / kostenlos]
Probandenversicherung [Angebot einholen]
Study Nurse (anteilig) [Stellenanteil]
Tabelle 5: Geschätztes Studienbudget.

Zeitplan

Phase Zeitraum Meilenstein
Ethikantrag einreichen [Monat/Jahr] Ethikvotum erhalten
Pilot-Phase (n = 10) [Monat/Jahr] App-Stabilität, Usability bestätigt
Rekrutierung Zentrum 1 (UKE) [Monat/Jahr] – [Monat/Jahr] 100 Patienten
Rekrutierung Zentrum 2 (Malteser) [Monat/Jahr] – [Monat/Jahr] 100 Patienten
Datenanalyse [Monat/Jahr] Ergebnisse
Publikation [Monat/Jahr] Peer-reviewed Paper
Tabelle 6: Studienzeitplan.

Literatur

Webb, S. M. et al. (2025). Delayed hyponatremia following transsphenoidal pituitary surgery: a systematic review and meta-analysis. Neurosurgical Review. https://doi.org/10.1007/s10143-025-03784-8